מה הגורמים לכאב בקרב הנשים הסובלות מאנדומטריוזיס
דר' דוד סוריאנו, מנהל המרכז לטיפול באנדומטריוזיס, בי"ח שיבא , תל השומר
אנדומטריוזיס
אנדומטריוזיס הנה מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית אסטרוגן הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב כאבים. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם-אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה), מחוץ לרחם. מחלה זו יכולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, ניתוחים חוזרים ופגיעה משמעותית עד כדי נכות.(1). התסמינים האופיינים: כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת- דיסמנוריאה, כאב עז בזמן קיום יחסים,-דיספראוניה ואי פוריות. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים ולעיתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח.
שכיחות מעורבות המעי או של הספטום הרקטוואגינלי במחלה הינו 5-12%, לרוב החלק המעורב הינו הרקטוסיגמואיד.(2).
שכיחות המחלה:
7-10% מהאוכלוסיה הכללית, למעלה מ 50% בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה, 12-32% מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, 9-50% מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות. (4,3).
גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון מאוחר, מנרך מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית,(3) ואף גורמים המורידים סיכוי להתפתחותה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר.(4).
פתוגנזיס
קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס, ולפיכך פתוגנזה שונה ותאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה: מעבר תאי אנדומטריום בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן, עקב כשלון של מערכת החיסון לפנות תאים יווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום ופרוליפרציה השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. וידוע כי קיימת מטפלזיה צלומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק ישנם תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי אנדומטריום (5, 6). נשים בריאות אשר עוברות ניתוח קיסרי עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.
למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה מתווכת עי מקרופאגים, המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה, קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי האנדומטריום ע"י מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת להרחיקם מחלל הצפק, (7), ירידה בפעילות תאי NK אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לאנדומטריום אוטולוגי,(8), עלייה בריכוז לויקוציטים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת אנדומטריום אקטופית (9). מגוון ציטוקינים מופרשים ע"י מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לפרוליפרצית המוקדים, גיוס לויקוציטים ויצירת כלי דם חדשים.(18). ולכן למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס.
זאת ועוד ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר למחלות אוטואימוניות, אסטמה, אלרגיה, פיברומיאלגיה, היפותאירואידיזם, תסמונת העייפות הכרונית ועוד.
פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככול הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות מחלה (10). לקרובה דרגה ראשונה סיכוי של 7% להתפתחות מחלה בניגוד ל 1% ללא קרבה משפחתית. (11). כיום אין תבחין גנטי לאבחן המחלה. אך קיימית סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.
האברים המעורבים במחלה הנם, שחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של הרצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, רחם, חצוצרות, מעי – סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. אברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר, נרתיק, צואר רחם, מחיצה רקטוואגינלית, צקום, איליאום, צלקות בבטן, שופכנים וטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת פנמוטורקס במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.
לפרוסקופיה
לפרוסקופיה הינה הדרך המיטבית לזהות מוקדי אנדומטריוזיס: מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעיתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות ע"פ הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הדבקויות, ציסטות או מוקדים. ע"פ השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה- אנדומטריומה, בגדלים שונים 1-20 ס"מ בו נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות ב 1/3 מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית רחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות וסטרומה של אנדומטריום, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה נזהה כאן רקמה פיברוטית, דם וציסטות. לעיתים ישנו קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עכב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה פיברוטית עבה. (12-15).
מאפיינים קליניים
כאבים במהלך הווסת- דיסמנוריאה הנו הסימפטום השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס. (16). טווח הסימפטומים כולל, כאב כרוני באגן, דיסמנוריאה, דיספראוניה עמוקה, תלונות עיכוליות או הקשורות למערכת השתן, אי פוריות, עייפות כרונית וכאב גב תחתון. לעיתים נשים אינם סובלות מתסמינים ולעיתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הנם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבי ממקור ויצרלי, נוירופטי ומרכזי. (17-18). הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת הסימפטומים אינו ברור, ההשערה היא שהסמפטומים נובעים מדלקת פריטונאלית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת הסימפטומים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוינה עמוקה, שלשולים, עצירות, דיסכזיה והתכווצויות של המעי (19). דיספראוניה עמוקה וכאב בדפקציה בזמן מחזור מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות אסימפטומטית מחד או מלווה תכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הוסת. תתכן מעורבות שופכן, והידרונפרוזיס עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכילייתי (20). קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עוות אנטומי והדבקויות באגן ו/או ע"י ייצור מספר חומרים עויינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה ( ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה) (21).
הבדיקה הפיזיקלית חשובה מאד לשם איבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הנו רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.
האבחנה מבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכולל דלקת באגן, UTI, IBS, ציסטיטיס אינרסטיציאלית, אדנומיוזיס, גידולי שחלה, הדבקויות באג ןועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה הנמשך לעתים כ 10 שנים, האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות ו CA 125 תקין.
אבחנה
הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה הינה לפרוסקופיה ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה (22) יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה, ישנם הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונאלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הינו "אבק שרפה" על-פני השחלות הסרוזה והפריטונאום (23).ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית (24). ש לבצע לפרוסקופיה בכל חשד לאנדומטירוזיס דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת המראה הלפרוסקופי.
אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת אנדומטריומה בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95% אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד כמו גם ל בדיקות הדמייה נוספות כגון MRI חשיבות בזיהוי מוקד רקטווגנאלי או במעורבות שלפוחית השתן אך דורש מיומנות וניסיון. CA 125 בד"כ גבוה מ 35 iu/ml, ישנה התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו (25). סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.
אנדומטריוזיס הינה מחלה פרוגרסיבית, ללא טיפול המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, . (103). בהיריון בד"כ הסימפטומים נעלמים על רקע הדצידואליזציה. אנדומטריוזיס הינו גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב2.5% (26).
אנדומטריוזיס וכאב
אנדומטריוזיס הנה הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים ( (27) . אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים (28).נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהם, אשר עשויים לכלול תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופטי (29).יתכן וקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן הדורזלית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות (30).
מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים וויסרלים חולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה העצבוב הראו הגברה של הכאב מכל איבר כמו כן התגברות של עוצמת הכאב המוקרן , תופעה שמכונה " viscerovisceral "hyperalgesia (31). בנשים עם אנדומטריוזיס ואבנים בדרכי השתן סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפי של כאבים עוויתיים וכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס נמצא כי עצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין התלות ההדדית של הסימפטומים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף – T10-L1) (32). בנשים עם תסמונת המעי הרגיז ו ודיסמנוריאה נמצא יותר כאב הנגרם מ IBS וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם IBS בלבד או דיסמנוריאה בלבד (33).
הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הויסרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הויסרו-ויסרלי מווסת ע"י המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים, התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הנו אסימפטומטי כמו באנדומטריוזיס אסימפטומטית. מידע המגיע ע"י סיבים סנסורים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרנים הדורזליות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף (33).
Nociceptors באברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס:
Nociceptors מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באברים ויסצרלים (34). יתכן וקיימים קולטני-כאב רבים באברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים סנסיטיזציה ע"י תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכני, חום ומתיחה. Nociceptors אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה (35). כיום אין יותר ספק כי nociceptors, נמצאים באברים ויסצרלים – פנימיים כולל אברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של substance p ו calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ומחקרים אלקטרו פיזיולוגים)36). ישנה עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסייה nociceptors ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס ישנם, סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונאליים של האנדומטריום, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה, סיבים אלה הנם כנראה Nociceptors. (37). Nociceptors גדלים בצורה לא תקינה באנדומטריום ובמוקדי האנדומטריוזיס ע"פ הפריטונאום. הצמיחה עצבית לא תקינה זו, עשויה לנבוע מרמה מוגברת של nerve growth factor (NGF), , שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריום גבוהה יותר מאשר ב- רירית רחם (38).
פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי:
אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס ישנו ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו, IL-8 אשר מגייס מקרופאגים ותאי Tלפריטונאום ומטווח דלקת (39). תאי מערכת החיסון כגון תאי mast, ומקרופאגים פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNFו IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני במיוחד נוירופתי, נמצאו גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס (40). בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך האנגיוגנזיס באנדומטריוזיס. נמצא כי, רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום, NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב, חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת (41).
למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, NSAIDs אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופטי. ישנם מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס הנה מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו B בגם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו IgM ונוגדנים המכוונים לאנדומטריום (42). מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים וכאב הנו סמפטום משותף (42).
כאב והורמונים באנדומטריוזיס:
אנדומטריוזיס הנה תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן ישנם השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן ע"י אנלוגים GNRH משפרים את סמפטום הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונאלי תחליפי במקביל (43). לאסטרוגן אין השפעה ישירה על ה nociceptors אולם, אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים וNGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של nociceptorsו, בכך תורם לכאב כרוני (44).
מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס:
במחקר עדכני של מודל חולדה של אנדומטריוזיס שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים צסטים , הודגם רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות (45). ממצאים ציסטים אלה כמו הרחם מעוצבבים ע"י עיצבוב סמפטטי וסנסורי C ו Aδ וכך מתחברים ל CNS ע"י עצב הואגוס והעצב הספלנכני (46). חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחר הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות ששם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות (47). גם בכאב הנוירופטי ישנה חשיבות רבה לסנסיטיזציה מרכזית.
אפשרויות התמודדות עם כאב באנדומיטריוזיס:
כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול היעיל ואפקטיבי ביותר אך תלויי מיומנות וניסיון המנתח. קיימת המלצה והסכמה כי ניתוחים אלו יש לבצע ע"י מומחים בעלי ניסיון ובמרכזים ייעודיים.
למשך האיחור באבחנה, לחומרת הממצאים, ישנה השפעה על שיעור ההישנות של הכאבים. יחד עם גורמים נוספים כגון ניתוחים קודמים, מידת הסבל לפני הניתוח ובעיקר משך הזמן שחלף עד לניתוח.
בשיעור משמעותי בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח.
יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב (49). לכן, יתכן ובנשים רבות הליך דלקתי מביא לסנסיטיזציה של ה – nociceptors ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול, במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופטי. אמיטריפטלין וגבפנטין נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופטי ולנשים עם כאב כאן רפרקטורי לניתוח, טראמל ואופטלגין (50).
טיפול תרופתי באגוניסט ל GnRH , נגזרות של פרוגסטרון או דנזול, נמצאו יעילים יותר מטיפול בפלצבו לטיפול בכאב, אולם, קשורים בתופעות לוואי רבות (48). חזרת הכאב גבוהה אחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים
טיפול בכאב באנדומטריוזיס:
הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, כירורגי, ורפואה משלימה.
ניתוח לפרוסקופי לטיפול באנדומטריוזיס:
הלפרוסקופיה הינה כלי הבחירה באבחנה מדויקת של אנדומטריוזיס, מיקומה ודרגת חומרתה ומאפשרת טיפול כירורגי במחלה ללא פתיחת בטן.
ההחלטה על ביצוע לפרוסקופיה אינה פשוטה, ועליה להסתמך על גיל ותלונות המטופלת, הממצאים בבדיקה, הממצאים בהדמייה, תוכניות הפריון, טיפולי פריון קודמים ו/או ניתוחים קודמים
מטרת הניתוח הנה הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הדבקויות המערבות אברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטואגינלים הגורמים לדיספראוניה .
ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב, כמו כן ניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס (51) . מחקר שפורסם ע"י Lalchand בשנת 2003, השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב GnRHa מצא את הניתוח ליעיל יותר.
בנוכחות ציסטה שחלתית- אנדומטריומה, ניתוח מהווה טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בדיסמנוריאה ודיספראוניה, כמו כן לשיפור בכאב שלא ווסתי (52).
הניתוח הלפרוסקופי מהווה אופציה טיפולית עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום או נוכחות מוקד אנדומטריוזיס החודר מעבר ל 5 ממ תחת הפריטונאום. במאמר סקירה שבדק 34 עבודות נמצא שיפור מצוין בכאב אחר ניתוח (53). לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוה אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הנו כריתה כירורגית (54).
קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלו במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית עי צוות מיומן. אין כל ספק כי ניתוחים אלו דורשים ניסיון ומיומנות יחד עם גישה רב צוותית, הערכה מדוקדקת טרום ניתוחים והכרת כלל תלונות המטופלת.
לקריאה נוספת על הניתוח הלפרוסקופי לחץ כאן
אנדומטריוזיס -טיפולים תרופתיים
גלולות משולבות למניעת הריון
גלולות משולבות למניעת הריון המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון מהוות קו טיפול ראשוני, אמפירי להקלה על כאב במהלך הווסת- דיסמנוראה. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלסבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר כ 75% מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרוניה , ובשימוש ממושך, של שישה חודשים יעילותם שוווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות (65). יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול.
פרוגסטרון ונוגדי פרוגרסטרון
פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן.מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך 6 חודשי טיפול.GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול (55).
דיאנוגסט
פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של 19-נורפרוגסטין ופרוגסטרון. נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלאסמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימילות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים, עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן. סביבה עניה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע. פעילות השחלה דוכאה במינון 2-3 מג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי דלקתית, אנטי פרוליפרטיבית ואנטי אנגיוגנית. במינונים של 2 ו 4 מג הוכח לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה כמו כן ירידה בסמפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4 רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם (56-63).
לצערנו לא ידוע האם תרופה זו יעילה יותר מגלולות משולבות או גלולות המכילות פרוגסטרון בלבד במניעת כאב, לא ידוע על תופעות לוואי שונות או על שיעור ההצלחה לעומת טיפול בגלולות.
דנזול
במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום דנזול הינו אנדרוגן סינטטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי ע"י קישור לחלבון הנשא בנוסף דנזול מעכב ייצור הורמוניים סטרואידליים בשחלה, ומפריע להפרשת FSH ו –LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחםיעילותו מבוססת על סביבה עשירת אנדרוגנים ועניה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הינו בעל תופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו (64). כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.
Anti-TNF-α
נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל -TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, דספראוניה או כאבי אגן (66) בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.
Nonsterodial anti –inflmmatorydrug
ללא ספק הינה התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה שנייה ולמרבה הפלא המחקר היחיד שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (עשרים נשים בלבד) לא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו (67).
Gonadotrophin-releasing hormone analogues
נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרון של טיפול זה הנו אובדן צפיפות עצם המגיע עד 1% לחודש. דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם ע"י מניעת הפרשת אסטרוגן. טיפול מוגבל לחצי שנה, ישנה אפשרות להוסיף טיפול בטמוקסיפן או טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן ובכך להקטין תופעות לוואי. לעיתים משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב (68).
רפואה משלימה
אקופנטורה
הינה אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית בסין מבוצע שימוש בשיטה בבתי-חולים ציבוריים ישנן מספר צורות כגון: דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיסמנוראה אולם מיעוט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח וישלבצע מחקריים עתידים על-מנת לבסס את היעילות (69).
TENES
קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב עי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב, מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם דיסמנוריאה וקיים חסר במחקרים אש רבדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס
צמחים סינים
שיטת טיפול זו הינה שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית.בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיבים או לדנזול. לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. ישנו צורך בביצוע מחקרים עתיידים על-מנת לבסס את יעילות השיטה (70).
הזרקה מכונת לאיזורי כאב
יש לזכור כי חלק מהכאב הינו מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם עי ציפיה לכאב, מאחר והכאב באנדומטריוזיס פוגע באברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית ואורינרית הכאב המופנה יכול להיות כחלק מסימפטומים אלו. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמא טיפול בדיסמנוריאה יחליש כאב ממקור אורינרי או לחילופין טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D לשם הקלה על תסימנים
מריחואנה רפואית
כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על הכאב עז במהלך הווסת. כיום, מריחואנה משולבת כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה, וכאב נוירופתי (71). האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptorsבאים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב סנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי (72). העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1מרמז כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ותיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב שלמסלול Aktבאמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם (73).
יחד עם זאת יש לזכור כי טיפול זה אינו חסר תופעות לוואי ולפיכך יש צורך במחקרים נוספים לפני מתן המלצה על טפול זה.
1. Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.
2. Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.
3. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.
4. Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.
5. Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company,Philadelphia 1989. p.1.
6. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.
7. Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.
8. Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.
9. Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.
10. Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.
11. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.
12. Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.
13. Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue tumors: diagnosis and treatment. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27:168.
14. Clement PB. The pathology of endometriosis: a survey of the many faces of a common disease emphasizing diagnostic pitfalls and unusual and newly appreciated aspects. Adv Anat Pathol 2007;
15. Muzii L, Bianchi A, Bellati F, et al. Histologic analysis of endometriomas: what the surgeon needs to know. Fertil Steril 2007; 87:362.
16. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril 2008; 89:538.
17. Anaf V, Simon P, El Nakadi I, et al. Relationship between endometriotic foci and nerves in rectovaginal endometriotic nodules. Hum Reprod 2000; 15:1744.
18. Tran LV, Tokushige N, Berbic M, et al. Macrophages and nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod 2009; 24:835.
19. Ballard K, Lane H, Hudelist G, et al. Can specific pain symptoms help in the diagnosis of endometriosis? A cohort study of women with chronic pelvic pain. Fertil Steril 2010; 94:20.
20. Carmignani L, Vercellini P, Spinelli M, et al. Pelvic endometriosis and hydroureteronephrosis. Fertil Steril 2010; 93:1741.
21. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.
22. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698.
23. Stegmann BJ, Sinaii N, Liu S, et al. Using location, color, size, and depth to characterize and identify endometriosis lesions in a cohort of 133 women. Fertil Steril 2008; 89:1632.
24. Wykes CB, Clark TJ, Khan KS. Accuracy of laparoscopy in the diagnosis of endometriosis: a systematic quantitative review. BJOG 2004; 111:1204.
25. Cheng YM, Wang ST, Chou CY. Serum CA-125 in preoperative patients at high risk for endometriosis. Obstet Gynecol 2002; 99:375.
26. Van Gorp T, Amant F, Neven P, et al. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18:349.
27. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update 2005;11:595–606.
28. Farquhar C. Endometriosis. BMJ 2007;334:249–53.
29. Horowitz SH. The diagnostic workup of patients with neuropathic pain. Med Clin North Am 2007;91:21–30.
30. Susan Evans s, Moalem-Taylor G, Tracey d j. Pain and endometriosis. Pain 132 (2007) S22–S25
31. Giamberardino MA. Visceral hyperalgesia. In: Devor M, Rowbotham MC,Wiesenfeld-Hallin Z, editors. Proceedings of the 9th world congress on pain. Progr Pain Res Man, vol. 16. Seattle: IASP Press; 2000. p. 523–50.
32. Giamberardino MA, De Laurentis S, Affaitati G, Lerza R, Lapenna D, Vecchiet L. Modulation of pain and hyperalgesia from the urinary tract by algogenic conditions of the reproductive organs in women. Neurosci Lett 2001;304:61–4.
33. Giamberardino M A, Costantini R, Affaitati G, Fabrizio A, Lapenna D, Tafuri E, Mezzetti A. Viscero-visceral hyperalgesia: Characterization in different clinical models. PAIN_ 151 (2010) 307–322.
34. Cervero F, Laird JM. Visceral pain. Lancet 1999;353:2145–8.
35. Gebhart GF. JJ. Bonica Lecture – 2000: physiology, pathophysiology, and pharmacology of visceral pain. Reg Anesth Pain Med 2000;25:632–8.
36. Tong C, Conklin D, Clyne BB, Stanislaus JD, Eisenach JC. Uterine cervical afferents in thoracolumbar dorsal root ganglia express transient receptor potential vanilloid type 1 channel and calcitonin gene-related peptide, but not P2X3 receptor and somatostatin. Anesthesiology 2006;104:651–7.
37. Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis. Hum Reprod 2006a;21:782–7.
38. Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. Nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod 2006b;21:3001–7.
39. Siristatidis C, Nissotakis C, Chrelias C, Iacovidou H, Salamalekis E. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis. J Obstetr Gynaecol Res 2006;32:162–70.
40. Moalem G, Tracey DJ. Immune and inflammatory mechanisms in neuropathic pain. Brain Res Brain Res Rev 2006;51:240–64.
41. Sommer C, Kress M. Recent findings on how proinflammatory cytokines cause pain: peripheral mechanisms in inflammatory and neuropathic hyperalgesia. Neurosci Lett 2004;361:184–7.
42. Thomson JC, Redwine DB. Chronic pelvic pain associated with autoimmunity and systemic and peritoneal inflammation and treatment with immune modification. J Reprod Med 2005;50:745–58.
43. Moghissi KS, Schlaff WD, Olive DL, Skinner MA, Yin H. Goserelin acetate (Zoladex) with or without hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1998;69:1056–62.
44. Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: mediators and modulators of pain. Ann Rev Neurosci 2006;29:507–38.
45. Cason AM, Samuelsen CL, Berkley KJ. Estrous changes in vaginal nociception in a rat model of endometriosis. Horm Behav 2003;44:123–31.
46. Berkley KJ, Dmitrieva N, Curtis KS, Papka RE. Innervation of ectopic endometrium in a rat model of endometriosis. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:11094–8.
47. Bajaj P, Bajaj P, Madsen H, Arendt-Nielsen L. Endometriosis is associated with central sensitization: a psychophysical controlled study. J Pain 2003;4:372–80.
48. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update 2005;11:595–606.
49. Vercellini P, Fedele L, Aimi G, Pietropaolo G, Consonni D, Crosignani PG. Association between endometriosis stage, lesion type, patient characteristics and severity of pelvic pain symptoms: a multivariate analysis of over 1000 patients. Hum Reprod 2007;22:266–71.
50. Sator-Katzenschlager SM, Scharbert G, Kress HG, Frickey N, Ellend A, Gleiss A, et al. Chronic pelvic pain treated with gabapentin and amitriptyline: a randomized controlled pilot study. Wien Klin Wochenschr 2005;117:761–8.
51. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Koninckx PR, Garry R. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD001300. Review
52. Alborzi S, Momtahan M, Parsanezhad ME, Dehbashi S, Zolghadri J, Alborzi S A prospective, randomized study comparing laparoscopic ovarian cystectomy versus fenestration and coagulation in patients with 2.
53. endometriomas. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1633-7 .De Cicco C, Corona R, Schonman R, Mailova K, Ussia A, Koninckx P. Bowel resection for deep endometriosis: a systematic review. BJOG. 2011 Feb;118(3):285-91. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02744.x.
54. Victory R, Diamond MP, Johns DA. Villar's nodule: a case report and systematic literature review of endometriosis externa of the umbilicus. J Minim Invasive Gynecol. 2007 Jan-Feb;14(1):23-32.
55. Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD002122. Review.
56. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al: Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008, 73:222–231.
57. Köhler G, Faustmann TA, Gerlinger C, Seitz C, Mueck AO: A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis.Int J Gynaecol Obstet 2010, 108:21–25.
58. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C: Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebocontrolled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010, 151:193–198.
59. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al: Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2009,35:1069–1076.
60. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, Faustmann T, Gerlinger C, Luisi S, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2011 Jun 17. [Epub ahead of print]
61. Katayama H, Katayama T, Uematsu K, Hiratsuka M, Kiyomura M, Shimizu Y, et al:Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod 2010, 25:2851–2858.
62. Mueck AO: Dienogest: an oral progestogen for the treatment of endometriosis.Expert Rev Obstet Gynecol 2010, 6:5–15.
63. Katsuki Y, Sasagawa S, Takano Y, Shibutani Y, Aoki D, Udagawa Y, et al: Animal studies on the endocrinological profile of dienogest, a novel synthetic steroid. Drugs Exp Clin Res 1997, 23:45–62.
64. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD000068. Review.
65. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD001019.
66. Lv D, Song H, Shi G. Anti-TNF-alpha treatment for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD008088.
67. Allen C, Hopewell S, Prentice A, Gregory D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD004753. Review.
68. Brown J, Pan A, Hart RJ. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec 8;(12):CD008475. Review.
69. Zhu X, Hamilton KD, McNicol ED. Acupuncture for pain in endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Sep 7;(9):CD007864.
70. Flower A, Liu JP, Chen S, Lewith G, Little P. Chinese herbal medicine for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD006568. Review
71. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Robinson A, Ducruet T, Huynh T, Gamsa A, Bennett GJ, Collet JP. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010
72. Dmitrieva N, Nagabukuro H, Resuehr D, Zhang G, McAllister SL, McGinty KA, Mackie K, Berkley KJ. Endocannabinoid involvement in endometriosis. Pain. 2010
73. Leconte M, Nicco C, Ngô C, Arkwright S, Chéreau C, Guibourdenche J, Weill B, Chapron C, Dousset B, Batteux F. Antiproliferative effects of cannabinoid agonists on deep infiltrating endometriosis. Am J Pathol. 2010
